Research groups
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Cellular and Translational Pharmacology
Facilities
Clinical Pharmacology and Epidemiology
Environmental Sciences
Clinical Epidemiology of Cancer
Il Laboratorio di Epidemiologia Clinica dei Tumori opera in un settore di ricerca che, negli ultimi anni, è stato caratterizzato dalla introduzione nella pratica clinica di diverse terapie oncologiche di nuova generazione che, a differenza dei chemioterapici tradizionali, hanno meccanismi d’azione differenti.
Tale contesto ha generato da parte dei clinici e degli utenti grandi aspettative per la cura di diversi tumori per i quali le possibilità terapeutiche sono ancora insoddisfacenti o possono comunque essere migliorate.
Questi farmaci, così detti “innovativi”, a causa delle predette aspettative e dei forti interessi commerciali ad essi collegati, spesso sono stati introdotti nella normale pratica clinica attraverso procedure accelerate di registrazione. Inevitabilmente, i relativi dati provengono, a volte, da studi clinici non ancora sufficientemente validati e maturi e, quindi, meritevoli di valutazioni nell’ambito della comune pratica clinica.
Tumour Cell Invasion
Il nostro laboratorio ha da tempo due Goals principali:
- l'individuazione, nel complesso dei processi di trasporto intracellulare, di nuove bersagli molecolari di possibile utilizzo per il controllo dell'invasione tumorale mediata da proteasi. L'idea di base è impiegare le nostre conoscenze di biologia cellulare in un campo critico della ricerca sul cancro, (l'invasività delle cellule tumorali) al fine di studiare i meccanismi intracellulari di trasporto e smistamento delle endoproteasi. In particolare, siamo interessati alla comprensione dei meccanismi molecolari che regolano il trasporto intracellulare delle proteine, nella speranza che i nostri risultati possano contribuire alla identificazione delle condizioni patologiche (ad esempio, invasione e metastasi) determinate o associate ad una alterazione del trasporto;
- la definizione morfologica degli invadopodi e la caratterizzazione dei loro componenti molecolari. Negli ultimi anni è emersa l'idea che la degradazione della matrice extracellulare (ECM) non avvenga in qualunque punto di interazione della cellula con il suo substrato, ma a livello di strutture altamente organizzate della membrana plasmatica, definite invadopodi. In particolare, vogliamo comprendere: a) la biogenesi e la composizione molecolare degli invadopodi; e b) i meccanismi attraverso i quali le metalloproteinasi raggiungono queste strutture.
Epidemiologia di Cittadinanza
Informatic Systems Unit
L'unità di Sistemi Informatici gestisce principalmente l'aspetto informatico dei progetti di ricerca del Laboratorio a cui afferisce, oltre a fornire il necessario supporto ai gruppi di ricerca che operano nell'ambito degli altri Laboratori/Unità del Dipartimento di Farmacologia Clinica ed Epidemiologia.
La propria attività è incentrata sulla gestione dei dati di varia natura (epidemiologici, amministrativi, sanitari) legati agli studi, partendo dall'acquisizione dei database, passando per la fase di controllo di qualità, fino a giungere all'integrazione dei dati stessi, opportunamente riconvertiti e strutturati, nel sistema informatico predisposto per la successiva fondamentale fase di analisi statistica.
A tal fine, alcune delle principali attività dell'unità consistono nell'ideazione, realizzazione e messa a punto di algoritmi, routine, software e sistemi informatici finalizzati alla gestione, manipolazione ed analisi dei dati in modo da mettere a disposizione dei vari gruppi gli strumenti di supporto necessari per le loro attività di ricerca.
G-Protein-Mediated Signalling
Un elemento chiave nella trasmissione del segnale iniziata dall'attivazione ormonale dei recettori a sette domini transmembrana è costituito dalle proteine G eterotrimeriche composte da due entità funzionali: la subunità α ed il dimero βγ. Entrambe le subunità regolano vari effettori intracellulari, quali adenilato ciclasi, fosfolipasi, protein chinasi e canali ionici, dando origine a segnali che si traducono in funzioni cellulari specifiche. La letteratura degli ultimi 20 anni circa ha dimostrato ampiamente il ruolo centrale del dimero βγ nei meccanismi di trasduzione del segnale, tuttavia mancano evidenze di meccanismi di regolazione del dimero βγ indipendenti dall'attività GTPasica della α subunità. Noi abbiamo scoperto che la subunità β delle proteine G eterotrimeriche può essere endogenamente mono-ADP-ribosilata da una ADP-ribosiltransferasi (EC 2.4.2.31) associata a membrana plasmatica, ed abbiamo dimostrato che il dimero βγ la cui subunità β è mono-ADP-ribosilata, non è più in grado di regolare i suoi effettori. La nostra ipotesi pertanto è che la reazione di ADP-ribosilazione sia un meccanismo di spegnimento del segnale intracellulare mediato da βγ.
Vascular Biology and Pharmacology
Nonostante i sostanziali progressi ottenuti negli ultimi anni nella prevenzione e nel trattamento delle malattie cardiovascolari, la morbilità, mortalità e i costi sociali delle malattie ischemiche coronariche rimangono elevate.
Avanzamenti importanti in questo campo dipendono da una più approfondita conoscenza dei processi cellulari e molecolari che sono responsabili dell’ infiammazione della parete delle arterie.
Il reclutamento delle cellule del sistema immune da parte delle piastrine attivate e delle cellule endoteliali che esprimono un fenotipo infiammatorio in un sito di danno vascolare, è stato associato allo sviluppo di iperplasia intimale e stenosi vascolare, al danno da riperfusione post-ischemia, alla progressione dell’aterosclerosi, alla risposta infiammatoria del tessuto adiposo nell’obesità, al rigetto dei trapianti ed alle patologie polmonari. Un’approfondita conoscenza dei meccanismi molecolari che regolano le interazioni tra leucociti e piastrine e cellule endoteliali ha quindi molte implicazioni in un ampio “range” di condizioni patologiche.
La conoscenza di questi processi molecolari e cellulari, della loro rilevanza fisiopatologica e del loro ruolo quali possibili nuovi target farmacologici può essere ottenuta solo grazie allo sviluppo di rilevanti e informativi modelli cellulari per l’analisi di “pathway” molecolari, possibili target di nuove strategie terapeutiche, nonché allo sviluppo di modelli animali adatti a valutare i benefici e i potenziali effetti collaterali degli interventi farmacologici selezionati.
Epidemiology of Delivered Care and Informatics Systems
Il Laboratorio di Epidemiologia Assistenziale e Sistemi Informatici opera all'interno del Dipartimento di Farmacologia Clinica ed Epidemiologia con lo scopo di contribuire alla ricerca sanitaria adattando e sviluppando metodi, strategie di analisi ed uso di tecnologie informatiche finalizzate alla realizzazione di studi sanitari basati sulla popolazione. L'attività di ricerca svolta dal Laboratorio si può ricondurre ad alcuni punti principali:
- analisi comparativa delle strutture sanitarie;
- analisi dei sistemi sanitari regionali;
- analisi dei profili e della qualità della cura;
- valutazione dei fattori di rischio.
Il Laboratorio si propone quindi di avviare un lavoro direttamente 'pensato' nei termini di servizio alle istituzioni, in quanto teso a superare i classici limiti della ricerca 'astratta' e ad offrire il necessario supporto in aree strategiche per il supporto alle decisioni in campo sanitario.
Il fine ultimo è quello di fornire risultati importanti per armonizzare gli sforzi degli operatori sanitari su un approccio centrato al paziente, il più possibile trasparente ed appropriato. L'affermarsi della 'cultura del dato', cioè il confronto critico tra analisi su dati reali e principi statistici Goals, rappresenta un punto caratterizzante l'attività del Laboratorio.
Statistical Analysis
L'Unità di Analisi Statistica gestisce attivamente tutte le analisi dei progetti del Laboratorio cui afferisce occupandosi in particolare, della pianificazione e progettazione del data-base per l'input dei dati, della definizione della struttura del data-base e delle variabili (codifica, ricodifica), delle specifiche dei files, delle relazioni tra i files, delle procedure di controllo della qualità dei dati e della identificazione ed esecuzione delle principali analisi statistiche.
L'elaborazione dei dati viene effettuata con il programma SAS utilizzando sia le procedure implementate che realizzando macro routine specifiche in linguaggio SAS.
Gli ambiti di ricerca metodologica riguardano in particolare:
- Analisi di dati categorici.
- Classificazione e tecniche di regressione uni e multivariata (regressione lineare, logistica, Cox proportional hazards).
- Analisi della sopravvivenza (fitting parametrico e non parametrico).
- Meta-analisi di dati categorici e di misure continue.
Clinical Epidemiology of Diabetes and Chronic Diseases
Il Laboratorio di epidemiologia clinica del diabete e delle malattie croniche è impegnato da anni in attività di ricerca che coprono, in modo trasversale, diverse aree della medicina, in particolare l'oncologia e la diabetologia. Queste aree presentano in realtà problematiche comuni, che possono essere ricondotte a due capitoli principali:
- Nel prendere una decisione sul miglior trattamento per il singolo paziente, il medico si trova sempre più spesso di fronte ad un'enorme mole di informazioni scientifiche, spesso contraddittorie, di scarsa qualità o difficili da interpretare, che egli cerca di coniugare con le proprie esperienze/attitudini/opinioni e con le caratteristiche e le esigenze del paziente. Come risultato, l'approccio ad uno stesso problema clinico è spesso estremamente eterogeneo e la qualità della cura fornita non sempre rispecchia le migliori conoscenze disponibili.
- Nel campo delle patologie croniche, i benefici attesi dai trattamenti non possono essere quantificati a breve termine ricorrendo agli abituali parametri clinici (guarigione, sopravvivenza), ma devono piuttosto essere misurati guardando ad aspetti più soggettivi, ma non per questo meno importanti, che vengono riassunti nel termine "qualità della vita". Tali parametri vengono ancora troppo spesso ed erroneamente considerati "estranei" alla professione medica, in quanto non quantificabili come altre variabili di tipo clinico-strumentale.
Environmental Sciences Center
Il Centro di Scienze Ambientali del CMNS nel corso di oltre dieci anni di attività, ha sviluppato approfondimenti delle tematiche inerenti:
- Ricerca e monitoraggio ambientale. Sono studiate tutte le matrici ambientali dal punto di vista chimico-fisico, biologico e tossicologico e messe a punto metodiche di studio basate principalmente su tecniche cromatografiche, elettroforetiche e di spettrometria di massa.
- Progettazione e pianificazione ambientale. Stesura di piani e messa a punto di tecniche di risanamento e bonifica di siti contaminati e di recupero e riqualificazione di aree degradate, anche con tecniche d’ingegneria naturalistica. Tale attività si affianca all’elaborazione di strumenti di pianificazione ambientale, alla redazione di piani di conservazione e gestione della biodiversità.
- Elaborazione ed applicazione di politiche ambientali, anche a supporto delle pubbliche amministrazioni.
- Epidemiologia ambientale. Valutazione degli effetti ambientali e sanitari riconducibili agli interventi antropici, con particolare riferimento alle attività industriali considerate insalubri e, soprattutto, agli insediamenti di tipo petrolifero.
Dal 2008 il CMNS supporta l’Agenzia Sanitaria della Regione Abruzzo nello studio ed applicazione della epidemiologica ambientale. - Educazione e formazione ambientale. Nel 2006 il CMNS è stato riconosciuto Centro di Educazione Ambientale (CEA). Si occupa di divulgazione scientifica ed educazione ambientale rivolte alle scuole, ai cittadini e alle pubbliche amministrazioni.
Biostatistics
L’Unità di Biostatistica nasce nel 2006 dall’esigenza congiunta del Laboratorio di epidemiologia clinica del diabete e delle malattie croniche diretto dal Dott. Antonio Nicolucci e del Laboratorio di Farmacoepidemiologia diretto dalla Dott.ssa Marilena Romero.
L’Unità gestisce attivamente tutte le analisi dei progetti dei due Laboratori cui afferisce, e partecipa alla pianificazione e al disegno degli studi.
Nei suoi Goals rientrano inoltre il supporto metodologico alla ricerca mediante la creazione di software specifici e macro routine in linguaggio SAS, e la diffusione della pratica metodologica attraverso una serie di seminari.
Pharmacoepidemiology
Il Laboratorio di Farmacoepidemiologia si occupa della problematica relativa alla valutazione dell'impiego dei farmaci nella pratica clinica ospedaliera e territoriale. Tale attività mira a razionalizzare ed ottimizzare gli interventi terapeutici per un miglioramento della cura e dell'assistenza dei pazienti.
A tal proposito diverse sono le metodologie adottate, prime fra questa la realizzazione di programmi di sorveglianza che vedono direttamente coinvolti i clinici in attività di rilevazione di dati e di analisi degli stessi in ambiti collaborativi e multicentrici.
Genomic Approaches to Membrane Traffic
Il traffico intracellulare coinvolge circa 1000 proteine, solo una frazione delle quali (circa 200) sono state identificate. Queste proteine interagiscono tra loro e con altri macchinari cellulari per eseguire il traffico ed integrarlo con le altre funzioni cellulari, probabilmente attraverso sistemi di traduzione del segnale. Un tale livello di complessità rappresenta la principale barriera per lo studio del traffico di membrana come un unico sistema complesso
Il nostro primo scopo è quello di accelerare e possibilmente completare l'identificazione delle proteine del traffico. Il nostro secondo scopo e forse più importante è capire come queste proteine interagiscono tra loro - per eseguire il traffico - e con le altre funzioni cellulari attraverso diverse cascate di segnale. L'utilizzo di tecnologie sia tradizionali che ad alta efficienza serviranno al raggiungimento di tali obbiettivi.
Sfruttando l'esperienza pregressa del gruppo analizzeremo le relazioni tra traffico di membrana e vie di trasduzione del segnale.
Cardiovascular Prevention
Le malattie cardiovascolari, in particolare infarto miocardico ed ictus cerebrale, costituiscono oggi la principale causa di mortalità e morbilità e, in termini di ospedalizzazioni e di costi economici, rappresentano il più oneroso capitolo di spesa del nostro sistema sanitario.
Gli enormi sforzi di ricerca negli ultimi anni hanno prodotto una migliore comprensione delle cause e dei meccanismi di insorgenza delle malattie cardiovascolari con conseguente avanzamento nelle tecniche diagnostiche e nelle terapie. Grazie agli studi clinici sperimentali controllati-randomizzati, si sono rese disponibili molteplici terapie, farmacologiche e chirurgiche, di documentata efficacia-sicurezza nel trattamento delle patologie cardiovascolari sia prima, durante e dopo la fase di ospedalizzazione.
Signal-Dependent Transcription
Le ricerche condotte nel nostro laboratorio sono finalizzate allo studio degli eventi molecolari coinvolti nella regolazione della proliferazione, dell'autofagia e della morte cellulare da parte dei pathway attivati da segnali extracellulari nei carcinomi del colon-retto. I progetti in corso si basano sulle nostre recenti scoperte che hanno evidenziato come l'inibizione genetica o farmacologica della chinasi p38α nei carcinomi del colon-retto provochi il blocco della proliferazione, l'autofagia e la morte cellulare.
I nostri studi consentiranno di far luce sul ruolo di p38 e di altre cascate di trasduzione del segnale nella regolazione dell'espressione di geni implicati nell'autofagia e permetteranno di individuare le interconnessioni tra autofagia e morte cellulare nel carcinoma del colon retto. Questo progetto di ricerca sarà poi ampliato per esaminare il ruolo di p38α nell'omeostasi di altri tumori umani. L'obiettivo finale di questi studi consiste nell'identificazione di nuovi target che consentano di mettere a punto interventi selettivi finalizzati a promuovere la morte delle cellule tumorali e/o sensibilizzare i tumori agli agenti chemioterapici.
Vascular Biomarkers
L'infiammazione che si genera in risposta a un danno vascolare ha un ruolo principale nella patogenesi dell'aterosclerosi e della trombosi.
Un ruolo centrale nel sostenere la condizione di infiammazione è svolto dalla disfunzione delle cellule endoteliali vascolari e dal reclutamento e localizzazione di cellule circolanti di natura infiammatoria come leucociti e piastrine, alla parete vascolare. L'adesione dei leucociti e piastrine circolanti è infatti un potente stimolo all'attivazione di funzioni proinfiammatorie e pro trombotiche.
In questo ambito generale la ricerca svolta nell' Unità di biomarcatori vascolari è finalizzata ai seguenti Goals:
- Identificazione dei meccanismi molecolari che regolano l'espressione e la funzione di proteine adesive nei leucociti e nelle cellule endoteliali quali target di interventi farmacologici innovativi rivolti al controllo dell' infiammazione vascolare.
- Analisi di biomarcatori del fenotipo infiammatorio delle cellule endoteliali e dei leucociti, come indicatori dello stato di infiammazione vascolare e di risposta a trattamenti farmacologici.
Clinical Research Management and Monitoring
L'Unità di Gestione e monitoraggio della ricerca clinica nasce da specifiche necessità sorte in seguito al cambiamento delle modalità di conduzione degli studi clinici.
Infatti, dopo l'entrata in vigore del DLgs n° 211 del 24 giugno 2003 e dei successivi DM relativi alle sperimentazioni cliniche, con il coinvolgimento di un numero sempre maggiore di centri italiani negli studi clinici promossi dal Laboratorio di epidemiologia clinica del diabete e delle malattie croniche e con la collaborazione negli studi sponsorizzati dalle industrie farmaceutiche, si è sentita l'esigenza di creare un gruppo che si occupasse in modo preferenziale del controllo della qualità dei dati e delle modalità operative nell'ambito di studi clinici, soprattutto sperimentali, ma anche osservazionali.
Gli scopi principali dell'Unità sono di seguito riassunti in alcuni grossi capitoli:
- gestione degli aspetti regolatori degli studi clinici;
- assicurazione della qualità degli studi clinici;
- formazione ed aggiornamento del personale.
Public Health and Policy
Scopo: promuovere lo sviluppo di politiche sanitarie basate sui dati locali - stato di salute, bisogni, contesto sociale, risorse, utilizzo/qualità dei servizi - e sulle evidenze di efficacia e costo-beneficio, nell'attuale contesto caratterizzato dal decentramento regionale di risorse e processi decisionali.
Goals generali: trasferire le conoscenze disponibili in tema di salute pubblica – pianificazione, organizzazione sanitaria e governo clinico - a livello regionale-aziendale e clinico-assistenziale; analizzare eventi e fenomeni evitabili di tipo sanitario ed economico, con particolare attenzione alle differenze territoriali in stato di salute, accesso ai servizi ed equità nell’utilizzo delle risorse.
